专家解读：阿尔茨海默治疗曙光初现，Aβ靶向药物开发迎来“强心针”

日期：2022-10-09发布：www.qubaike.com

·目前披露的试验结果显示，新药Lecanemab为靶向Aβ同类AD疾病调修药物的研发打了一剂“强心针”，也进一步坚定地支持了AD发病的“Aβ级联瀑布假说”。9月27日，日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）宣布，由其联合开发的阿尔茨海默新药Lecanemab得到三期临床试验的积极结果，可以减缓阿尔茨海默早期患者的认知衰退。在这项随机双盲、安慰剂对照的全球验证性试验中，共有1795名阿尔茨海默早期患者参与。在18个月内，每两周接受静脉注射新药的患者，与对照组相比，基于临床痴呆评分总和量表（CDR-SB），临床衰退幅度减缓27%。而且在接受治疗6个月时，用药组和对照组就出现统计显著区别。公告称，该临床试验达到主要终点和所有关键性次要终点。渤健首席执行官 Michel Vounatsos 表示：“重要的是，研究表明，在疾病的早期阶段，去除大脑中聚集的β淀粉样蛋白（Aβ）与患者疾病的减缓有关。”此前，渤健和卫材共同研发的阿杜卡玛单抗（Aducanumab），也是一款靶向Aβ的药物，并成为近20年来首个被美国FDA批准上市的阿尔茨海默新药。但上市前后，围绕其安全性及有效性的争议不断，随后不仅欧洲和日本均拒绝了阿杜卡玛单抗的上市申请，它也掉出了美国全面医疗保险覆盖的范围。阿尔茨海默新药研发和临床试验的高失败率，也使得主流的“Aβ级联瀑布假说”蒙上阴影。该假说认为，Aβ是关键致病因子，通过直接毒性导致阿尔茨海默病发生。而另一个重要的病理特征Tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结，要晚于Aβ发生。在整个病理进程中Aβ处于更上游。人们仍然期待，在早期减少Aβ沉积可以减缓阿尔茨海默的发病进程。Lecanemab就被寄托着这样的希望。不过，它也存在一定的副作用，上述临床试验数据显示，有21.3%接受药物治疗的患者出现脑肿胀或脑出血。完整的研究结果预计将在11月29日的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）上公布。有相关科学家告诉澎湃科技，Lecanemab算是真正意义上第一个成功的针对Aβ的药物，如果后面上市后效果很好，那就是突破性的，但目前针对Aβ作用机制的质疑比较多，如果Aβ不是“因”，那么针对Aβ的药就没道理成功，考虑到药物研发总是远远落后于机制研究，且关于Aβ是因还是果的争论还会持续很久，一切远未可知。近日，澎湃科技连线复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰教授，解读阿尔茨海默新药临床试验的现状和前景。对话澎湃科技：渤健与卫材公司近日宣布，Lecanemab在三期临床试验中显著减缓了阿尔茨海默早期患者的认知水平衰退。你对试验结果作何评价？它的意义是什么？这则新闻公布后，你获得了哪些反馈？郁金泰：试验结果是令人振奋的。本次公布Lecanemab的结果达到主要终点和所有关键性次要终点，引起了社会各方的关注。医疗界同行们也在积极讨论本次结果对AD这个疾病所带来的意义。门诊及病房也收到了不少患者和家属的打听和咨询，他们为AD治疗可能迎来新的希望而感到振奋。就披露的试验结果来看，其为靶向Aβ同类AD疾病调修药物的研发打了一剂“强心针”，也进一步坚定地支持了AD发病的“Aβ级联瀑布假说”。对AD患者来说，意味着他们可能可以得到疾病修饰药物治疗，减缓病情进展，而不只是单纯改善症状。当然这些还需要等待更多的数据披露及多个同类临床试验证实。澎湃科技：据悉，完整试验结果会在11月29日的医学会议上公布。你会重点关心哪些方面？郁金泰：渤健与卫材通告Lecanemab在三期临床试验中达到主要终点和所有关键性次要终点，但就目前披露数据来说，还有一些细节并未阐明，如次要临床终点（治疗18个月后的Aβ-PET扫描、ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS MCI-ADL）告知达到，但是没有具体的数据披露出来，特别是评估受试者日常生活能力的ADL结果，对阿尔茨海默病患者来说可能意义更大。CLARITY-AD研究设计还包含了一个扩展阶段（Extension phase），扩展阶段CDR-SB的评分变化以及不良事件数据没有做披露。这些都需要待完整试验结果公布。另外Lecanemab的另一项三期研究（AHEAD 3-45）进展也期待能在大会上有所披露。澎湃科技：Aβ单抗药过去临床试验结果均不佳。同样由渤健与卫材基于该机制合作研发的Aducanumab单抗，上市之路饱受非议。你认为背后的原因是什么？郁金泰：（1）EMERGE和ENGAGE这两个三期临床试验是Aducanumab单抗获得FDA审批上市的重磅临床试验。在EMERGE临床试验中，接受高剂量Aducanumab治疗的患者组，CDR-SB评分降低22%，而在ENGAGE临床试验中，同样接受高剂量Aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%，两项试验设计相同，却未得到一致的结果。（2）AD发病机制并未完全阐明，Aβ级联瀑布假说虽是AD发病机制的主流学说之一，但并未得到完全公认，以往有些药物在Aβ蛋白减少方面有统计学意义但在临床上未有比较好的疗效，以Aβ斑块减少作为Aducanumab单抗临床研究的替代终点受到质疑。（3）Aducanumab和Lecanemab虽然都属于Aβ单抗药，但是它们的作用靶点并不完全一样，Aducanumab主要结合和清除Aβ纤维，而Lecanemab主要结合和清除Aβ原纤维。澎湃科技：Lecanemab有什么新的特点，在采取的临床试验策略上是否有不同之处？郁金泰：Lecanemab是一种人源化、单克隆、抗Aβ可溶性聚合体（原纤维）抗体，通过小胶质细胞介导清除毒性Aβ聚集体，是目前唯一无需剂量滴定即可使用的Aβ抗体。在试验策略上，试验采用了Aβ-PET和脑脊液检测精准入组AD患者，避免了既往研究采用单纯临床诊断可能造成非AD患者误诊入组。到AD后期阶段Aβ聚集已经达到了平台期并且往往已经引起了神经元不可逆的损伤，Aβ单抗很难取得显著的改善作用，试验选择了恰当的干预时机，针对AD早期患者给予用药。澎湃科技：Lecanemab如获批上市，是否会支持阿尔茨海默“淀粉样蛋白假说”？预计对阿尔茨海默病医疗会产生怎样的影响？郁金泰：目前AD发病机制未完全阐明，包括Aβ级联瀑布假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说、血管假说、炎症假说等。大量靶向Aβ的临床研究失败引起了研究人员对Amyloid理论的质疑。若Lecanemab能获批上市，肯定进一步坚定地支持了AD发病的“Aβ级联瀑布假说”，Aβ确实是阿尔茨海默病发病机制当中最重要的一环。若Lecanemab能继Aducanumab单抗后获批上市，可能意味着AD疾病调修治疗和研究新时代的到来，展示了科学在解决严重公共卫生问题方面的力量。这也会鼓舞生物制药公司继续加强AD疾病调修药物的研发，使AD、甚至其他神经退行性疾病获得更多、更精准、更高效的治疗药物和策略。澎湃科技：目前在研的还有哪些药物，主要基于哪些病理机制？你最看好哪一类的开发前景？郁金泰：目前全球正在开展的临床试验约有1172个，相关的药物约有143种。AD药物研发主要集中于疾病修饰治疗，包括靶向Aβ、Tau蛋白的药物。而针对神经炎症、突触可塑性、神经保护、靶向ApoE、神经递质受体、氧化应激的药物也有布局。疾病修饰治疗药物可以从发病机制上延缓AD的病理进程，降低疾病负担，是研发热点。疾病修饰治疗多针对早期AD患者，对于中、晚期AD患者，目前在积极研发改善认知、减轻精神行为症状、提高日常生活能力和生活质量的药物与非药物手段。就目前AD上市药物以及相关临床试验结果来看，靶向Aβ的药物最具有开发前景。Aducanumab单抗已被FDA批准上市。本次公布Lecanemab的结果达到主要终点和所有关键性次要终点。其他针对AD早期Aβ清除的同类药物如罗氏公司的Gantenerumab和礼来公司的Donanemab，它们前期的临床试验也均显示了非常好的结果，目前也均已获得了美国FDA突破性疗法的认定，正在开展全球多中心的3期临床试验，结果也非常值得期待。