“神药”疑致命，人类击败“老年痴呆”美梦又破灭了？

日期：2022-11-30发布：韩晓雪

出品 | 虎嗅医疗组

作者 | 陈广晶

编辑 | 陈伊凡

头图 | 视觉中国

人类攻破“老年痴呆症”的美梦又碎了？

11月27日，期刊Science曝出一例65岁阿尔茨海默病女性患者死亡病例，部分研究者认为她的死亡与仑卡奈单抗（Lecanemab）有关。这已经是第二例疑似与该药有关的死亡病例。

仑卡奈单抗是渤健与卫材共同开发的治疗阿尔茨海默病的抗体药物，针对β淀粉样蛋白的可溶性“原纤维”起效——这种物质就是形成阿尔茨海默病人脑内斑块的早期“原材料”。

由于阿尔茨海默病成因一直成谜，研究者也很难达成一致，就形成了很多假说，主流假说包括：β淀粉样蛋白（简称Aβ）假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说等。仑卡奈单抗的理论基础就是Aβ假说。

Aβ假说尽管饱受争议，但是基于这一假说研发Aβ单抗却是近年来最受企业、研究者和监管部门认可、最具潜力的阿尔茨海默病治疗药物。因为相关研发项目进度最快，而且从数据上看确实令人鼓舞。

比如：就在2个多月前，渤健和卫材刚刚公布全球三期临床试验达到终点的消息，该药将轻中度阿尔茨海默病的认知衰退减缓了27%。这大大提振了人们对该药成功的信心，该药也被视为人类距离攻破老年痴呆症最近的一次尝试。但如今，这些努力似乎随着这起死亡病例，付诸东流。

受此负面消息影响，渤健公司股价当日大跌4.34%，卫材的股价跌破10%。

所以患者出现脑出血而死亡的原因真的与仑卡奈单抗有关吗？Aβ单抗这个方向是否还有希望？阿尔兹海默病治疗何时才能迎来曙光？

新一代“神药”陷致死疑云

根据Science报道，前述65岁患者是在急诊诊断中风并接受抗凝血药（TPA）治疗后，出现大脑外层大量出血后死亡的。

接诊的芝加哥西北大学医学中心对患者进行尸检，结果发现有大量淀粉样蛋白沉积。这被认为是“广泛性脑淀粉样血管病（CAA）”的特征，也就是淀粉样蛋白沉积取代了血管壁平滑肌。

该院的神经病理学家鲁道夫·卡斯特拉尼等研究者认为，在每两周接受仑卡奈单抗治疗后，药物从大脑中剥离了淀粉样蛋白，同时也导致了血管发炎和弱化，这时候使用抗凝血药物，就容易导致脑出血。

图为血管显微照片显示了淀粉样斑块（蓝色）如何取代血管平滑肌（红色）。研究人员认为，血管膜（绿色）在抗Aβ治疗后发炎、变弱，变得容易出血了。

来自：Science

10月份报道的一例仑卡奈单抗三期试验受试者死亡病例，也疑似是仑卡奈单抗与抗凝血药相互作用导致的死亡。这名80多岁的男性患者服用了阿哌沙班——这是一种抗凝血药物，卫材在试验的不良反应报告中承认，这种药可能是导致脑出血的原因之一。

阿尔茨海默病又称老年痴呆症，患者会忘记最近的事情、忘记回家的路、忘记亲人，直至失去自理能力、死亡。该疾病给全球带来每年数千亿美元的经济、社会负担，至今仍无药可治。相应的药物研发也是企业一直啃不动的骨头，这些年砸进去的资金高达数千亿美元。

仑卡奈单抗所处的Aβ单抗是这个赛道中跑得最快的一组选手，而且眼看着就要“出线”了。

可是，现在这一组成了“死亡”之组。

11月14日，罗氏的同类产品Gantenerumab三期临床试验宣告失败——两项三期临床试验未能改善患者认知功能下降的速度。这是第一款进入临床的Aβ抗体，历经了16年研发以失败告终。

这些都给新一代的Aβ单抗药物治疗阿尔茨海默研发的前景蒙上了阴影。

事实上，仑卡奈单抗的致死风险，早有隐忧。

9月，渤健和卫材刚刚公布三期试验成功的消息，Science就已经刊发文章，提醒企业关注该药的五大问题，其中之一就是脑出血。

有研究者指出，药物作用于大脑，不仅在清除致病的Aβ蛋白，也在和老年人常用的抗凝血药“打架”。“这将是一个大问题。”圣路易斯华盛顿大学的神经学家乔伊·斯奈德曾向Science如此表示。

在9月份卫材和渤健公布的仑卡奈单抗临床试验数据中，提到了使用该药的患者中，有12.5%到17%的“淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)”发生率。其中，脑出血发生率是最高的，达到17%，而安慰剂组只有8.7%，且两组出现症状的患者比例是7:2。

11月29日The New England Journal of Medicine刊出了由卫材和渤健资助的一项研究的报告，结果显示：在达到终点的三期试验中，接受仑卡奈单抗治疗的898名受试者中，有5人出现了脑部的大出血；安慰剂组897名受试者中，有1人出现了脑部的大出血。

这也就意味着，大多数老年患者将面临一种血液稀释剂（仑卡奈单抗）叠加另一类血液稀释剂（治疗中风时所用药物）而引起脑出血风险。使用仑卡奈单抗药物的患者，同时使用临床常用的抗凝剂“组织型纤溶酶原激活剂(TPA)”，容易形成双倍打击。

据Science报道，患者在接受抢救时，“身体就像着火了一样”，她一直尖叫，需要七八个人才按得住。她去世后，医生向家属感叹：“从未见过在这种情况下出现如此大规模的出血”。

尽管两次卫材都否认了患者死亡与药品的关系，但也承认要确定仑卡奈单抗的有效性和安全性还需要“更长的试验”。

仑卡奈单抗——这一曾经的“希望之星”，如今前途未卜。

图为仑卡奈单抗三期临床试验中的不良事件情况。其中，ARIA-E为脑水肿、ARIA-H为脑出血。

来自：The New England Journal of Medicine

药企的极限挑战

世界卫生组织（WHO）2021年数据显示，阿尔茨海默病在全球有5500万患者。到2050年这个数字将增长一倍以上，达到1.39亿人。背后每年仅治疗、照护成本就在6000亿美元以上，未来将达到万亿级别。

阿尔茨海默病因为患者越来越多、负担持续加重、迟迟没有真正有效的药物上市，已经成了令准入方、支付方、患者、企业都备加关注的领域。对效果明显、安全性可控药物的期待，几乎到了望眼欲穿的地步。

因此，即便是有一点希望的产品，FDA（美国食品和药品管理局）是宁可“冒天下之大不韪”也要批准上市的。

在这一领域，FDA确实已经捅过一次“马蜂窝”。渤健开发的第一个Aβ单抗Aducanumab（阿杜卡玛单抗），就是FDA顶着专家组几乎一致反对的压力，由FDA高层力排众议予以通过的。然而，这种在监管部门看来已经“非常接近成功”的阿尔茨海默用药，在药物经济学家和部分医生来看，作用有限，且价格昂贵。

且不说有效性方面的争议，就是安全性上，已有试验表明，阿杜卡玛单抗也有造成脑水肿等问题的风险。一项研究显示，使用该药的患者中约40%出现了大脑肿胀的问题，其中12%可能成为重症。

为此，FDA还要求企业给药品贴上标签，提醒临床医生注意监测脑水肿问题（ARIA-E，淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/积液）。

但因为研发投入巨大，该药的定价高达每年5.6万美元，折合人民币约为40万元。作为需要长期服用的药物，这对家庭和医保支付体系，都是沉重的负担。

美国临床与经济评价研究所(ICER)曾直接指出，该药的价格定在每年2500美元到8200美元，才有成本效益。至少需要降价85%。

也就是说，阿杜卡玛单抗的定价这么高，实际的收益却微乎其微。

与昂贵的价格相比，该款药收效甚微这样的评价，导致商业保险公司，不愿意为这款药买单，个人又无力支付，这些都导致这款药商业化道路受阻远，上市一年多时间销售额仍在百万美元级别。

而对于一款研发投入巨大的重磅药，起码年销售额要达到几千万美元甚至上亿美元，企业才能收回成本。故而，阿杜卡玛单抗在上市半年时间后，就面临退市风险了。

这也意味着，获批上市并非意味着就获得了成功，如果没有确凿的证据，证明其有效、安全性可控，还是很难打开市场。

对于具体产品来说，闯过了FDA这一关反而才是开始，市场的检验才是真正的挑战。

阿尔茨海默病的有效药物还有希望研发成功吗？

从Science的报道中也可以看出，实际上该患者的死亡是否与仑卡奈单抗有关仍然存在争议，有待进一步调查。按照FDA此前的承诺，在2023年1月6日前，他们需要就该药是否批准上市给出答复。

这意味着，这个“烫手的山芋”又落到了FDA的手里。仑卡奈单抗是否会重蹈覆辙，仍未可知。