最近，深圳的豆豆（化名）妈妈正在为女儿的药犯愁，豆豆今年3岁，是一名“小甲”，即甲基丙二酸血症患者，基因缺陷导致她体内有毒代谢物不能排出体外，需要定时补充一种B12维生素“羟钴胺”，以帮忙她远离有毒产物中毒的危险，这种药目前国内没有，只能从国外私下购买，但药品清关、到货的速度不稳定，让豆豆妈妈十分揪心，“药必须冷藏，保质期又短，很担心拿到药时药就失效了……”
豆豆面临的难题，是国内数千名“小甲”们共同的用药难题。近日，多位“小甲”家长向南都记者讲述了他们的用药与治疗困境，他们期待救命药羟钴胺能够尽快引入国内，也期待国内药品研发加速推进。
甲基丙二酸血症患者儿家长期待的“救命药”高浓度羟钴胺。
出生4月用上救命药 还是晚
豆豆出生在2019年，一开始和普通的宝宝没什么不同，可没多久，妈妈发现，这个宝宝有点太能睡了，不会是有什么问题吧？她咨询了身边的医生亲戚，大家都觉得问题不大，可能就是发育慢一点，过了百日就不会这样睡了。
长到三个月大时，豆豆还是嗜睡，还喂养困难，妈妈带豆豆去医院，做了CT发现，豆豆竟然有重度脑积水，住进ICU后又出现肺间质病变，严重的肺动脉高压，情况一下变严重了，为什么会这样？治疗过程中终于查出罪魁祸首：甲基丙二酸血症。
这一次严重的发病让豆豆在儿童医院的重症监护病房住了三个多月，“有一度她几乎都没希望了，但我舍不得撤掉呼吸机，撑了一段时间，她竟然又‘活’过来了”。
确诊甲基丙二酸血症后，豆豆妈妈才知道，豆豆的嗜睡、长生发育慢，其实是由于一种酶的缺乏，导致她体内甲基丙二酸无法代谢、累积太多，她的身体“中毒”了，包括大脑在内的神经系统被严重损伤，生长发育也受影响。
豆豆妈妈被告知，这种病“没得救，小孩都活不长”，绝望之下，豆豆妈妈在网上拼命搜索，找到了一个病友，得知有种台湾地区的针剂药物可以用，不管有用没用，她立刻买来药物给女儿试用，结果，孩子确实“活过来了”。
这种药物原理简单，即“缺啥补啥”，但由于浓度有限，一次所需剂量大，孩子打屁股针打得太痛苦，豆豆妈妈后来改用了美国一家药房所制的高浓度羟钴胺，病友们叫它“美浓”。
靠着“台浓”、“美浓”，豆豆平安长到了三岁。但由于用药较晚，豆豆最初四个月“中毒”严重，脑发育已受到影响，她的智力只相当于1岁多的孩子，每天还要去做康复训练提升认知、感统、言语功能，由于体质差，隔几个月就会因为一点小病或者酸中毒去住院。
“小甲”豆豆（化名）三岁了。
出生即确诊、用药 孩子基本没掉队
在病友群中，豆豆的情况不是最差的，但也不是足够幸运的那些。
广州的“小甲”琦琦（化名），现在三岁半，出生时参与了医院的自费足底血筛查，第7天时筛查结果出来，确诊了甲基丙二酸血症，开始治疗。医院能够开出的药物并不对症，没有效果，琦琦妈妈很快通过病友借到了真正有用的药物。
孩子每一两天就需要打针，琦琦妈妈就从会打针的朋友那里学习怎样注射，先在自己身上或者孩子爸爸身上练手，再给孩子打。
由于最开始用的药物浓度有限，一次要打的量大，经常打针的部位会有硬结，她就经常换地方打，“胖一点的孩子可以打手臂上，但我们孩子比较瘦，手臂像小树枝一样小小一条，到现在我都不敢打手上，我们要么打屁股针，要么打在大腿上，他现在比较乖，说要打针了，他会自己乖乖趴过来给我打……”
买药、换药的经历也一波三折，琦琦最开始用的“德一”浓度不够高，肌肉注射没法打太多，孩子只能“保命”，生长发育几乎没什么进步，三四个月大还不会追视和笑，之后跟着病友换了浓度更高的“台浓”，孩子的进步肉眼可见，会笑、会看电视、会爬了，两年前换了更高浓度的“美浓”，孩子进步大多了，走路逐渐稳了，会叫爸爸妈妈了。
琦琦维持着三天打一次针的频率，1岁8个月时上了托育班，今年9月上了幼儿园，“他比正常孩子可能发育落后半年左右吧，现在相当于3岁孩子的水平，但我已经很满意了，他能背26个英文字母，又会唱几句儿歌，会学一点点古诗、跳一下舞，其实和普通小朋友相差不远，除了反应稍慢一点、抵抗力差一点、容易感冒，他上托班两年了，只有一个月拿过全勤礼物……”。
琦琦的药物都是父母从“代购”那里购得，按多年摸索出的规律，妈妈都是提前一两个月时下单三瓶的量，约一个月后收到货，确保药物还有三四个月的保质期，能够在三个月之内用完。
但今年以来，琦琦妈妈感觉，代购“开团”的次数变少，不少病友药接不上，常在病友群中借药，她自己也更小心地进行购药规划，既要接得上，又不能囤过量，以保证药物在保质期内。
“小甲”琦琦使用的高浓度羟钴胺注射液。
辗转找药、买药延误治疗时机
“这个药，有没有可能像氯巴占一样，通过正规途径引进？”广州市妇儿医疗中心遗传与内分泌科主任、广东省医学会罕见病学分会主任委员刘丽接诊了100多例“小甲”，是广东病友信赖的一名医生，她认为，高浓度羟钴胺作为“小甲”们的救命药，而且需要终身使用，非常有必要引入国内、进入医院，让病人能够在确诊后第一时间用上药。
目前，由于国内无药，确诊的“小甲”要找到药大多靠病友介绍，但这中间存在信任问题，也存在信息渠道、买药渠道问题，一些孩子在发病、情况恶化后才开始找药、用药，但那时往往已发生不可逆的神经系统后遗症。
即使是已掌握药物信息的患者，也面临买药难题。据南都记者了解，病友们一部分选择从代购处购药，但面临渠道不稳定带来的风险，因为这种药对储存条件要求苛刻（必须在2-8度环境中），不稳定的跨国运输与清关时间，会带来药品变质的风险。
另一部分病友选择直接向境外药房申请买药，这需要一定的语言、专业门槛，也需要有专业医生的诊断证明文件、医生资质文件来配合，药品运输、清关过程也同样面临不确定风险。
甲基丙二酸血症患者会用的台湾产羟钴胺注射液。
患者少、价格低 自行研发遇难题
除了引进境外药物，国内药企有无可能自行研发药物？作为罕见病药物，羟钴胺也面临着用药人数少，药企缺乏研发动力的问题。
据了解，甲基丙二酸血症在国外每5至10多万名婴儿中会出现一例，国内还没有相关数据，据病友组织的初步统计，国内可能有少至三千、多至近万例确诊患儿。
比起一些“天价”孤儿药来说，羟钴胺注射液生产可获得的经济回报有限。按最受病友们欢迎的“美浓”来算，一瓶药可用半个月至一个月，价格换算成人民币为七八百元，患儿此项药费每月在千元左右。
一名来自药企的患儿家长告诉南都记者，羟钴胺的研发生产从技术上来讲难度不大，阻碍药企投入研发的主要是经济回报预期低，“目前病友们普遍使用的‘美浓’其实不是正式上市的药品，而是类似于我国的医疗机构制剂，它的价格对很多国内病友来说可以接受，国内企业研发出同种药物的话，如果定价低，无法覆盖研发成本；如果定价高，可能病友出于经济考虑，宁愿继续想各种办法从境外买药，而不是选择国产药”。
他介绍，在罕见病用药领域，目前国内外药企“火力”最集中的是“突破性疗法”，即目前还无药可用的疾病领域，“因为没有药，大家对新药的预期没那么高，只要能缓解，就能上市；而已经有药的领域，你需要比原来的药做得好，才能顺利上市”，而“小甲”，目前已有了替代疗法，只要长期补充羟钴胺，病情就可以缓解，因此新药研发公司对其关注度不高。
中国医学科学院药物研究所研究员冯文化在东阳光广东韶关基地考察。
国产药生产有望落地广东韶关
但希望并不是没有。
南都记者了解到，中国医学科学院药物研究所研究员冯文化长期关注罕见病用药领域，他因有朋友是患儿家长而接触到“小甲”，用两年时间已完成羟钴胺的技术研发，在韶关政府发展生物医药政策的支持下，联系到了广东东阳光药业有限公司韶关生产基地，正在筹备药品的落地生产事宜。
“10月份，我们刚去了韶关一趟，开始进行技术转移，如果顺利的话，明年下半年开始进行药物申报，如果能够按照罕见病不用做临床试验的流程进行，3至6个月就可以完成申报流程”，冯文化说。
近年来，相关政策对罕见病药物的研发、引进开通了“快速通道”。国家药监局于2017年12月修订实施《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，对包括罕见病治疗药品在内的18种情形的药品注册申请实施优先审评审批。2020年，新修订的《药品注册管理办法》明确，将具有明显临床价值的防治罕见病的创新药和改良型新药纳入优先审评审批程序，对于临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品在70日内审结。
冯文化认为，如果之后流程顺利，这种国产的羟钴胺将于2024年前后上市。
不过，加速审批不代表可以跳过临床试验，向国家药监局申请上市，根据技术审评要求需要开展临床试验。
冯文化目前还在为项目经费的问题发愁，“目前的投入都是科研经费加自筹的资金投入，如果需要做临床试验，按一例临床30万成本来算，按照药品审评办法可以减免临床数目，20-50个人做下来，还需要将近几千万”。
让他欣慰的是，目前落地韶关的进展比较顺利，当地政府和东阳光都愿意支持项目落地，东阳光甚至主动提出，可以在药物研发生产过程中提前垫付一部分经费，“不管怎样，我一定要把这个项目推进下去，先做出来再说”。
采写：南都记者李文
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